Отровата от конусови охлюви помогна за създаването на бързодействащ мини-инсулин
Въз основа на данни за отровата на хищни конусовидни охлюви, учените са разработили миниатюрна версия на инсулин, която работи няколко пъти по-бързо от човешкия. Този ефект се постига поради факта, че мини-инсулинът не е в състояние да образува комплекси от няколко молекули. Изследователите отбелязват, че съединението може да бъде в основата на нови лекарства за понижаване на нивата на кръвната захар.
Човешкият инсулин и неговите аналози се използват широко при лечението на захарен диабет. Тези вещества обаче имат сериозен недостатък – склонността да образуват комплекси от две или шест молекули. След инжектиране под кожата, те се разлагат на мономери само след 15-30 минути, което забавя ефекта от инжекцията.
В търсене на аналози, които могат бързо да намалят нивата на кръвната захар, експертите се обърнаха към необичаен източник - хищни морски охлюви от семейство шишарки (Conidae). Тези мекотели ловят риба и безгръбначни с отрова, инжектирана през модифицираните зъби на радула. Конусната отрова е сложен химически коктейл, чийто състав варира от вид до вид. Например, в конуса geographus (Conus geographus) той включва бързодействащи варианти на инсулин, които причиняват на жертвата рязък спад в нивата на кръвната захар и хипогликемичен шок.
Изследователи, ръководени от Дани Хонг-Чие Чоу от Университета на Юта, внимателно са изследвали инсулина от конусната отрова. Преди няколко години членовете на екипа доказаха, че една от тези молекули, Con-Ins-G1, е в състояние да се свърже с човешкия инсулинов рецептор. Тази версия на инсулина е по-къса от човешкия инсулин и не образува димери и хексамери, което му позволява да действа много по-бързо. За съжаление, това съединение действа върху човешките рецептори 20-30 пъти по-слабо от обикновения инсулин.
На нов етап учените решиха да комбинират най-добрите качества на Con-Ins-G1 и човешкия инсулин в една молекула. За да направят това, те реконструираха структурата на инсулиновия конус и взаимодействието му с рецептора с помощта на кристалография и криоелектронна микроскопия.
Оказа се, че невъзможността на Con-Ins-G1 да образува димери и хексамери е свързана с липсата на остатък в С-края на В-веригата. В човешкия инсулин той съдържа октапептид, критичен за взаимодействие с рецептора. При шишарките обаче неговият дефицит се компенсира от аминокиселинните остатъци TyrB20 и TyrB15, първият от които е по-важен.
Използвайки получените данни, авторите разработиха малка хибридна молекула, която нарекли миниинсулин. Подобно на Con-Ins-G1, той има TyrB20 аминокиселинен остатък и силно скъсена B верига. В допълнение, миниинсулинът носи аминокиселинните остатъци HisA8, GluB10 и ArgA9, които подобряват взаимодействието с рецептора.
Експерименти с епруветки и мишки показват, че тази молекула се свързва с инсулиновия рецептор толкова ефективно, колкото човешкия инсулин. В същото време не образува комплекси, което му позволява да действа почти мигновено. Както отбелязват авторите, миниинсулинът е най-късата молекула от този вид, която има функциите на инсулин.
Скромният размер не само осигурява скорост на мини-инсулин, но и улеснява неговия синтез. Това го прави основен кандидат за лекарство от ново поколение за регулиране на кръвната захар.
Наскоро изследователите разработиха комплекс от инсулин и катионен полимер, който е в състояние да отделя точното количество от този хормон в зависимост от текущото ниво на кръвната захар. Експерименти с диабетни мишки и прасета показват, че еднократно инжектиране на тази суспензия осигурява нормални нива на кръвната глюкоза много по-дълго от обикновения инсулин
Сергей Коленов
https://nplus1.bg/
